崇祯十四年（公元1641年），张献忠领兵出川，一众起义军直奔襄阳城。只因这襄阳城是杨嗣昌作为大本营的关键地，讨伐义军的后备力量都储存于此。张献忠的速度极快，还没等杨嗣昌反应过来就攻克了襄阳，可惜这最重要的后勤所在竟是这样薄弱，一击即溃，张献忠当时就将襄王朱翊铭及其子贵阳王朱常法作为战利杀害于城上，又将城楼尽毁，相当于将杨嗣昌处心积虑设计的“四正六隅十大网”彻底打破，襄阳一战是张献忠自起兵以来最傲人的一番成绩，他终于刷新了以前即抢即逃的流浪战术，给了大明朝廷结结实实的一记重击。
杨嗣昌在得知张献忠竟然攻破襄阳，还将襄王、贵阳王杀掉了时，一阵恐惧加绝望袭上心头，他最终还是在剿匪的大业中失败了，本以为三个月能够尽清流寇之患，没想到这么多年过去了，居然眼睁睁看着他们越坐越大。杨嗣昌感到异常疲惫，这几年的军务已经耗尽了他所有的精力，他辜负了崇祯帝一片殷切的期望，不知是出于惶恐还是愧疚，杨嗣昌在张献忠攻破襄阳之后就再也没能起来（有说因病而死，有说自杀而死），这位用尽半生呕心沥血设计平乱之策的大明功臣，最终没能看见四海升平海晏河清的情景。